国家高新区“攀高逐新”实现开门红

“CD47这个金矿，前几年全球范围内很多公司都在挖，但最后感觉像是陷入(xiànrù)了(le)沼泽。”宜明昂科（01541.HK）董事长田文志近期(jìnqī)表示。 2020年左右，全球(quánqiú)药企对CD47靶点(bǎdiǎn)趋之若鹜，将其(qí)视之为(wèi)下一个PD-1。跨国药企吉利德、辉瑞等都为之投资巨大，中国至少二十家企业拿到临床批文。但全球药企巨额投资之后，纷纷偃旗息鼓(yǎnqíxīgǔ)，CD47靶点还没有诞生一颗药物。全球开发CD47靶点的企业已经寥寥无几，国际(guójì)上辉瑞和ALX Oncology两家企业，中国宜明昂科与康方生物（09926.HK）两家企业而已。 “现在已经看到了一点点曙光。”田文志(tiánwénzhì)对第一财经记者表示。 “当年这个靶点火得(dé)不得了。”田文志评价说。 CD47是一种(yīzhǒng)广泛表达于多种癌细胞表面的跨膜糖蛋白，它通过(tōngguò)与巨噬细胞(jùshìxìbāo)表面的Sirpα结合，释放出“别吃我”信号，避免被巨噬细胞吞噬，从而帮助肿瘤(zhǒngliú)细胞逃逸。众多药企开发的CD47单抗，作用机制之一，就是阻断(zǔduàn)肿瘤细胞向巨噬细胞发出“别吃我”信号，通过人体免疫系统清除肿瘤。 田文志表示：“药企投入研发，是根据这个靶点对肿瘤的作用机制来判断的。当年这么多公司研究CD47，而且早期临床数据相当(xiāngdāng)不错，才导致吉利(jílì)德把(bǎ)Forty Seven公司给并购了。” 2020年3月，吉利德科学以49亿美元的(de)价格，收购了Forty Seven公司，后者是一家研究针对CD47靶点免疫疗法的初创企业。这(zhè)也是迄今为止针对CD47靶点，金额最(zuì)大(zuìdà)，且最失败的一笔交易。吉列德把CD47靶点相关药物研发推进到临床(línchuáng)三期，入组了接近500名患者，但最终折戟。 吉利德收购完成大约一年之后，辉瑞公司于2021年11月以(yǐ)22.6亿美元价格完成对Trillium Therapeutics公司的收购，获得后者开发的CD47靶点相关(xiāngguān)药物(yàowù)管线。目前(mùqián)，辉瑞官网显示其对CD47靶点药物的开发处于临床二期阶段。 中国众多企业同样入局。恒瑞医药、信达生物、康方生物、天境生物等一大批公司曾钟情于CD47。据田文志估计(gūjì)，“这个(zhègè)靶点的药物(yàowù)在国内拿到的临床批件超过20个”。 恒瑞医药资源雄厚，在2018年率先拿到临床批件。恒瑞开发的药物，在动物实验阶段显示(xiǎnshì)出效果(xiàoguǒ)，但一期临床效果并不理想。 据知情人士向第一财经透露：恒瑞医药对CD47靶点的产品临床试验，在一期就停止了(le)，主要原因是总体不及预期。而且根据当时国际上其他(qítā)公司的同类产品研发(yánfā)进展进行研判分析(fēnxī)，也认为该产品前景不明朗。 信(xìn)达生物同样很早就开启对CD47靶点相关(xiāngguān)药物的(de)研究，并于2018年取得临床批文。据信达生物向第一财经证实，该公司对CD47相关药物的研究，在临床一期的时候就结束了。 2020年9月，天境(tiānjìng)生物与(yǔ)跨国药企艾伯维达成合作，将CD47靶点药物佐利单抗的部分权益授权(shòuquán)艾伯维，从而取得1.8亿美元首付款及2000万美元里程碑付款。2023年9月，天境生物与艾伯维的合作协议终止，宣告了两家公司(gōngsī)在CD47靶点开发药物的失败(shībài)。 全球医药界已经在(zài)CD47靶点花费了近千亿人民币，但还没有一颗成药(chéngyào)出现。目前，国外只有辉瑞与(yǔ)ALX Oncology在推进CD47靶点的药物研发，而国内则只有宜明昂科与康方生物不愿意放弃(fàngqì)。 田文志对第一财经表示(biǎoshì)，宜明昂科现在正在推进两项三期临床：IMM01与替雷利珠单抗联用治疗PD(L)-1单抗难治性经典型(diǎnxíng)霍奇金淋巴瘤，IMM01联合(liánhé)阿扎(āzhā)胞苷治疗慢性粒-单核细胞白血病。 康方生物的(de)(de)CD47靶向药物为单抗莱法利，正在同步(tóngbù)开展针对血液瘤和实体(shítǐ)瘤的多项临床试验。据康方生物方面向第一财经反馈(fǎnkuì)，其中一项血液瘤临床研究是在美国开展的针对骨髓增生异常综合征的二期临床研究，其中一项实体瘤的临床研究是 CD47单抗联合 PD-1/VEGF双抗药物依沃西，对比帕博利珠(zhū)单抗一线治疗PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部(tóujǐngbù)鳞状细胞癌的头对头三期(sānqī)临床试验，“该临床也是全球首个启动的CD47实体瘤疗法的三期临床研究”。 “从吉利德CD47靶点研发来看，目前研发药物在(zài)血液瘤研究的失败，在药效和安全性方面都有原因，主要(zhǔyào)是(shì)血液毒性问题影响。”康方生物方面表示。 CD47不仅在肿瘤细胞表面(biǎomiàn)表达，同时还在人体红细胞高度表达。 “抗体和靶点的亲和力太高，它进入人体以后会和外周血的红细胞(xìbāo)、白细胞率先结合，相当于抗体分子被正常细胞所包裹，产生‘抗原沉默(chénmò)’现象，没有有效的血药分子进入肿瘤组织发挥效果，必然(bìrán)需要提高剂量来应用，这(zhè)就是为什么CD47抗体药临床(línchuáng)剂量都非常高。”田文志说。 大量CD47抗体与红细胞(xìbāo)结合，会(huì)通过两种途径引起红细胞破坏：一是通过抗体与不同红细胞结合而造成红细胞凝集，进而引起红细胞裂解；二是引起NK/Mf细胞攻击红细胞，最终导致贫血(pínxuè)、溶血(róngxuè)等严重不良反应。CD47单抗新药开发的主要难题(nántí)就是在保持药物活性的基础上解决贫血、溶血等血液毒性问题。 “CD47抗体的剂量低了(le)，就会被(bèi)‘抗原沉默’掉(diào)了；剂量高了，毒性大得受不了。”田文志说，这个矛盾解决不了，就导致这类抗体药物出现临床基本失败。“这个金矿，前几年全球(quánqiú)范围内很多公司都在挖，但最后感觉像是陷入了沼泽。” 宜明昂科开发的相关药物因为不是抗体(kàngtǐ)，靶点亲和力相对(xiāngduì)适中，和外周血的红细胞(hóngxìbāo)、白细胞不怎么结合，更多和高表达CD47的癌细胞结合，这使(zhèshǐ)其得以解决临床用药剂量的问题(wèntí)。据田文志透露，宜明昂科的相关药物临床用药剂量为每公斤体重2毫克，相当于抗体类药物剂量的十到十五分之一。 “部分CD47靶点药物的失败，并不能证明CD47靶点临床潜力的消失，而CD47抗体药物的成药性主要由具体企业所研发(yánfā)的产品所决定(juédìng)。在行业疑虑是否应该继续开发CD47靶点时(shí)，康方(kāngfāng)生物坚持我们的判断。”康方生物方面透露。 康方生物走的是优化药物结构的路线。结构设计上，康方生物莱法利单抗/CD47复合物的夹角较小，使得(shǐde)莱法利单抗仅能结合一个红细胞上的CD47，因此不会(búhuì)诱导红细胞凝集。这在一定程度上降低(jiàngdī)了靶点相关毒性以提高成(chéng)药性。 “现在已经看到了一点点曙光，我们认为(rènwéi)这个金矿应该离我们越来越近了。”田文志说。2026年的(de)年中，将是(shì)检验(jiǎnyàn)宜明昂科的关键时间点，也将决定这家公司的命运。“最快明年6月份会有三期临床的中期数据分析，如果(rúguǒ)中期数据分析达到目标，我们就会率先提交有条件上市申请。” “现在应该没有(yǒu)哪家优秀的(de)创新药企业不考虑海外市场。中国本土市场的支付能力，跟海外相比的确有差距。”弘晖基金高级执行董事周鑫对第一财经表示(biǎoshì)。弘晖是一家综合性的医疗基金，既投资(tóuzī)创新药，也投资医疗器械、CRO等领域。 但跨国企业(kuàguóqǐyè)对于购入CD47相关管线心有余悸。 宜明昂科与海外药企(yàoqǐ)(yàoqǐ)、投资机构等都有接触，田文志愿意将相关管线的(de)部分权益授予跨国药企。但在接洽过程中，他同时意识到，这些跨国药企已经被吉利德对Forty Seven公司的收购案“搞怕了”，他们要等到临床三期的数据(shùjù)出来之后，才肯投入真金白银。 “如果在一定时间之内达不成合作，我们觉得NewCo也(yě)是不错的模式，但需要充分体现产品价值。”他(tā)透露。 田文志很庆幸(qìngxìng)当初没有孤注一掷。 “宜明昂科在(zài)2015年成立，当时全力以赴(quánlìyǐfù)地攻克CD47靶点。但后来考虑到风险，我就设计了(le)PD-L1/VEGF双抗。当时VEGF单抗、PD-L1单抗都已经获批上市，这两个药(yào)的联用也获批上市了。”田文志说，这种情况下，宜明昂科再做一个双(yígèshuāng)抗，能不能打败两药联用，当时都不知道(zhīdào)。“但最起码我有一个产品能够确保临床开发成功，当时是这么一个理念。” PD-L1/VEGF双抗这个“备胎”，帮助宜明(yímíng)昂科(ángkē)免于财务困境。 宜明昂科的PD-L1/VEGF目前布局二期临床试验，且(qiě)在筹划商业化生产。2024年8月，宜明昂科将这款(zhèkuǎn)产品的中国(zhōngguó)之外的权益转让(zhuǎnràng)给了Axion Bio公司。截至目前，宜明昂科已经收到首付款及里程碑付款共计2000万美元，“今年预期到年底还会有2000万到(wàndào)2500万美元的收入。” 田文志认为，这笔CD47之外的(de)研发投入，对(duì)公司、投资人都(dōu)是好事情，如果只有一个CD47项目，宜明昂科可能难以成功登陆资本市场。 CD47靶点(bǎdiǎn)当年有多火，近年就有多冷。但康方(dànkāngfāng)生物、宜明昂科对这个靶点还寄予厚望。 “当年都(dōu)想找到下一个PD-1，都认为CD47这个靶点是下一个PD-1。”田文志表示(biǎoshì)。 2020年左右的(de)(de)(de)时候(shíhòu)，全球(quánqiú)大药企都在为默沙东的K药而目眩神迷。K药是默沙东开发的PD-1抑制剂，它(tā)于2014年在美国获批用于治疗晚期恶性黑色素瘤。此后它的适应证不断扩大，销售额也节节攀升，2019年销售额超过110亿美元，2024年销售额更是高达249亿美元。百时美施贵宝开发的PD-1抑制剂O药，2019年的全球销售额也达到72亿美元。 那些(nàxiē)错过PD-1的药企们、风险资本(zīběn)，把资金和热情投注在CD47靶点。 “不是所有的(de)资本都愿意(yuànyì)兢兢业业(jīngjīngyèyè)地一个靶点一个靶点去看，去看数据读论文，然后在(zài)茫茫的靶点大海中选出(xuǎnchū)几个最好的。热门靶点，投(tóu)资人容易找到，而且容易在投委会上获得通过，一说老板都知道。这是比较容易的一条路，所以很多资本会走这条路。”周鑫对第一财经表示。不理性的风险资本追逐热点，也助长了生物制药企业扎堆热门靶点，泡沫膨大以及最终破灭。 众多国内(guónèi)药企对CD47靶点的开发(kāifā)失败，适逢资本市场的降温，令不少企业面临资金的困境。好在，现在资本市场已有好转迹象。 “我们能够感受到(dào)投资的热度在上升。创新药的确冷过一段时期。关注创新药的一些投资基金，安静了一段时间，现在也(yě)开始活跃起来了。”周鑫认为，中国药企(yàoqǐ)的创新能力一直在提升，这是毋庸置疑的。 (本文来自第一(dìyī)财经)